登记号
CTR20150589
相关登记号
曾用名
药物类型
化学药物
临床申请受理号
企业选择不公示
适应症
丙型肝炎，慢性
试验通俗题目
ABT-450/利托那韦/ABT-267和ABT-333与利巴韦林联合治疗慢性丙型肝炎研究
试验专业题目
在初治和经治的基因1b型慢性HCV感染伴代偿性肝硬化亚洲成人中评价ABT-ABT-450/r/ABT-267和ABT-333与RBV联合给药安全性和有效性的开放研究
试验方案编号
M14-491
方案最近版本号
版本日期
方案是否为联合用药
企业选择不公示
申请人信息
申请人名称
联系人姓名
康越
联系人座机
021-62631384
联系人手机号
联系人Email
Yue.kang@abbvie.com
联系人邮政地址
上海市南京西路288号创兴金融中心17楼
联系人邮编
200003
临床试验信息
试验分类
安全性和有效性
试验分期
III期
试验目的
主要目的：将HCV基因1b型的成年肝硬化感染者接受ABT-450/r/ABT-267固定剂量复方制剂和ABT-333与利巴韦林联合给药12周后达到12周持续病毒学应答（SVR12）（治疗结束后12周，HCV RNA<定量下限（LLOQ））的受试者百分比和达到SVR24 [治疗结束后24周，HCV RNA
随机化
非随机化
盲法
开放
试验范围
国际多中心试验
设计类型
单臂试验
年龄
18岁(最小年龄)至
70岁(最大年龄)
性别
男+女
健康受试者
无
入选标准
- 筛选时年龄为18至70岁（含），完全为中国、韩国或台湾血统的中国、韩国和台湾地区男性或女性。
- 研究入组前患有慢性HCV感染。慢性HCV感染是指存在以下情况之一：1). 筛选前至少6个月，抗-HCV抗体（Ab）或HCV RNA>1000 IU/ml，且筛选时的HCV RNA和抗HCV Ab为阳性，或者; 2). 筛选时HCV RNA> 1000 IU/ml且肝脏活检结果与慢性HCV感染表现一致（或入组前进行的肝脏活检显示了慢性丙型肝炎疾病的证据）。
- 筛选实验室检查结果提示为HCV基因1b型感染。
- 依照各地区的实践标准，采用以下一种方法证明患有肝硬化：1). 既往肝脏活检或在筛选时进行的肝活检中的组织学诊断，例如，Metavir评分> 3（包括3/4或3–4），Ishak评分> 4，或者; 2). 筛选前 6个月内或筛选期间，FibroScan评分 ≥ 14.6 kPa。FibroScan结果不合格的受试者仅在肝脏活检显示合格的情况下，方可入组。
- 筛选时为代偿性肝硬化，即，Child-Pugh评分≤ 6。
- 受试者从未因丙型肝炎感染而接受过抗病毒治疗包括以IFN为基础的治疗（IFN α, β或聚乙二醇干扰素联合或不联合利巴韦林）（初治受试者），或受试者必须有文件证明其符合以下其中一项的定义（经治受试者）：1). 无应答者：接受了至少12周的以IFN为基础的抗HCV治疗（IFN α, β或聚乙二醇干扰素联合利巴韦林），但在治疗结束时无法获得HCV RNA无法检测到（HCV RNA < LLOD）；或者 2).复发者：因治疗HCV而接受了以IFN为基础（IFN α, β或聚乙二醇干扰素联合利巴韦林）的治疗，且其HCV RNA在治疗结束时或治疗结束后无法检测到，但在治疗结束后24周内随访中再次出现了可以检测的HCV RNA。3). 以IFN为基础（IFN α, β或聚乙二醇干扰素联合利巴韦林）的治疗不耐受：治疗期间，由于对以IFN为基础（IFN α, β或聚乙二醇干扰素联合利巴韦林）治疗的任一成分不耐受而中止HCV治疗。必须获得既往以IFN为基础（IFN α, β或聚乙二醇干扰素联合利巴韦林）治疗有关的HCV RNA，以作为既往无应答类型的证明。完成以IFN为基础（IFN α, β或聚乙二醇干扰素联合利巴韦林）治疗的时间距筛选访视必须至少2个月。
- 若为女性，则要求：1). 全面禁止性生活（至少1个完整的月经周期）；2). 只与女性伴侣有性生活; 3).若非育龄期，且与男性伴侣有性生活: a.筛选前绝经至少2年（是指停经超过2年，年龄相符，且卵泡刺激素 [FSH] 水平证实为绝经后状态）或; b.手术绝育（双侧输卵管结轧、双侧卵巢切除术或子宫切除术）或其伴侣切除了输精管; 4). 若为育龄期，且与男性伴侣有性生活，则要求：a.筛选时正采用至少一种有效避孕方法和; b.接受研究药物期间，同意使用两种有效避孕方法（如受试者知情同意书或其他受试者知情文件中所述），自研究第1天开始，直至研究药物停用后7个月或者遵循当地利巴韦林说明书的指导。
- 未手术绝育且与育龄期女性伴侣有性生活的男性，必须同意在整个研究期间（自研究第1天开始，直至研究药物停用后7个月，或者遵循当地利巴韦林说明书的指导）采用两种有效的避孕措施（如受试者知情同意书或其他受试者知情文件中所述）。
- 筛选时的体重指数（BMI）为≥ 18至< 38 kg/m2。使用按照公斤（kg）测量的体重除以以米（m）为单位测量的身高的平方，计算BMI。
- 受试者必须能够理解且愿意遵循研究访视时间表及所有其他的研究方案要求，在开始任何筛选或研究特定程序之前，必须自愿签署机构审查委员会（IRB）/独立伦理委员会（IEC）批准的知情同意书并注明日期。
排除标准
- 筛选期，HCV基因分型检测无法进行分型或感染其他HCV基因型。
- 筛选时，乙型肝炎表面抗原（HBsAg）测试结果呈阳性，或HBsAg阴性时HBV-DNA > LLOQ，或抗人免疫缺陷病毒抗体（HIV Ab）的测试结果呈阳性。
- 任何提示Child-Pugh B级或C级的当前或既往临床证据，或提示肝功能失代偿的临床病史，包括腹水（在体检中发现）、静脉曲张出血或肝性脑病。
- 筛选期时，血清甲胎蛋白（sAFP）> 100 ng/ml。
- 筛选前3个月内CT扫描或MRI等影像学检查，或在筛选时超声波检查（一个阳性的超声波检查必须得到CT扫描或MRI的确诊）证实肝细胞癌（HCC）存在。
- 除慢性HCV感染以外任何原发性肝病，包括但是不局限于以下内容：血色素沉着症；甲抗胰蛋白酶缺乏症；肝豆状核变性；自身免疫性肝炎；酒精性肝病；药物性肝病。在肝活检中发现的与HCV相关变化一致的脂肪变性和脂肪性肝炎不会被考虑排除在外，除非脂肪性肝炎被认为是肝脏疾病的首要原因
- 筛查时实验室分析显示下列任何异常实验室检查结果：丙氨酸氨基转移酶（ALT） > 7 ×正常值上限（ULN）；天冬氨酸氨基转移酶（AST） > 7 × ULN；根据C-MDRD方法的估计，根据亚洲人群调整后的估计肾小球滤过率（eGFR） < 50 mL/min/1.73m2，根据下列公式校正亚洲人群的数值：eGFR = 175 × (血清肌酐)-1.234 × (年龄)-0.179 × (如果是女性则×0.79)；白蛋白<2.8 g/dL；国际标准化比值（INR）>2.3。在得到艾伯维研究指定医师的许可之后，可纳入已知患有遗传性血液疾病且INR > 2.3的受试者；血红蛋白< LLN；血小板< 60,000个细胞/mm3；中性粒细胞绝对计数（ANC） < 1200个细胞/μL ；总胆红素≥ 3.0mg/dL
- 女性已孕受试者，或者计划怀孕，或母乳喂养期，或男性受试者伴侣怀孕，或计划在末剂研究药物给药/RVB后7个月内（或依照各地区RBV说明书）怀孕。女性受试者在筛选时和/或第一天访视时HCG临界值，如果符合如下任何一条，可以入组至研究中：1). 有文件证明的双侧输卵管结轧、子宫切除术或双侧卵巢切除术病史；或者 2). 筛选时证实为绝经后女性，即，停经超过2年，年龄相符，且卵泡刺激素 [FSH] 水平证实为绝经后状态。
- 首剂研究药物给药前2周内或相应药物10个半衰期内，以较长时间为准，使用的药物及补充剂属于细胞色素P450 3A （CYP3A）的已知强效诱导剂(如苯妥英纳，利福平，卡马西平，贯叶连翘) 或强效CYP2C8抑制剂。
- 在研究药物用药之前2周内或相应药物10个半衰期内，以较长时间为准，使用下表所列的，或与利托那韦和RBV禁忌的药物，这些药物包括但是不限于：表4. 与研究药物禁忌的药物：阿夫唑嗪；胺碘酮；阿司咪唑；苄普地尔；卡马西平；西沙必利；氯拉卓酸；氯氮平；地西泮；依法韦仑；恩卡尼；麦角衍化物（麦角胺，双氢麦角胺，麦角新碱，甲麦角新碱）；艾司唑仑；氟卡尼；氟西泮；夫西地酸；吉非罗齐；激素避孕药；洛伐他汀；咪哒唑仑（口服）；哌替啶；苯巴比妥；苯妥英；匹莫齐特；吡罗西康；普罗帕酮；右丙氧芬；奎尼丁；利福布丁；利福平；西地那非*辛伐他汀；贯叶连翘；特非那定；三唑仑；伏立康唑。* 当用于肺动脉高压治疗时。备注：上文并未列出所有禁忌与利托那韦和利巴韦林一起使用的药物。请参见最新的利托那韦和利巴韦林包装说明书或产品标签，了解禁忌药物的完整名单。
- 在过去的5年内，有不受控制的癫痫病史，不受控制的糖尿病病史（定义为筛选访视时糖化血红蛋白（血红蛋白 A1C）水平 > 8.5%，活动性或疑似恶性肿瘤或恶性肿瘤病史（不包括皮肤基底细胞癌或原位宫颈癌）。
- 实体器官移植病史。
- 筛选或研究第1天访视（基线，给药前）时，存在临床上显著异常的ECG结果，或者心电图采用Fridericia校正公式根据心率校正后的心电图QT间期（QTc）（QTcF）> 470 ms。
- 存在除HCV-感染之外有临床意义的异常或合并症，使得研究者认为受试者不适合参加本研究的。
- 最近（在研究药物给药前6个月内）有药物或酒精等滥用史，可能妨碍依从研究方案的病史依从。
- 筛选访视时，以下药物的尿液药物筛查结果为阳性：阿片类制剂、巴比妥类、苯异丙胺、可卡因、苯二氮卓类、苯环利定、右丙氧芬或酒精，但不包括以下情况：文件证明短期使用或长期稳定使用处方药物或非处方药物时出现了阳性结果。有关尿液酒精筛查的单次阳性结果讨论，请参见章节5.1.1.1，重筛。
- 在入组本研究之前，目前正参加另一项干预性临床研究中，或既往使用了任何试验用或研究用的蛋白酶抑制剂，非核苷类聚合酶抑制剂或NS5A抑制剂（包括既往暴露于ABT-450、ABT-267或ABT-333）。研究药物给药前6周内接受过任何研究性产品。
试验分组
试验药
| 名称 | 用法 |
|---|---|
|
中文通用名:ABT-450/利托那韦/ABT-267
|
用法用量:片剂；规格75mg/50mg/12.5mg； 口服，一天一次，每次150mg/100mg/25mg；用药时程：连续用药共计12周
|
|
中文通用名:ABT-333
|
用法用量:片剂；规格250mg； 口服，一天两次，每次250mg；用药时程：连续用药共计12周
|
对照药
| 名称 | 用法 |
|---|---|
|
中文通用名:无
|
用法用量:不适用
|
终点指标
主要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| 达到治疗后SVR12的受试者百分比（对于台湾地区和韩国） | 研究药物最后一次给药后12周 | 有效性指标 |
| 达到治疗后SVR24的受试者百分比（对于中国） | 研究药物最后一次给药后24周 | 有效性指标 |
次要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| 在治疗期间发生病毒学失败的受试者百分比 | 研究药物第一次给药之后的12周内 | 有效性指标 |
| 治疗结束后12周复发的受试者百分比 | 研究药物最后一次给药之后的12周内 | 有效性指标 |
| 治疗结束后24周复发的受试者百分比 | 研究药物最后一次给药之后的24周内 | 有效性指标 |
数据安全监察委员会（DMC）
有
为受试者购买试验伤害保险
有
研究者信息
| 姓名 | 学位 | 职称 | 电话 | 邮政地址 | 邮编 | 单位名称 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 魏来 | 主任医师 | +86 10 88325566 | weilai@pkuph.edu.cn | 北京市西城区阜成门内大街133号 | 100044 | 北京大学人民医院 | |
| Jia-Horng Kao | 医学博士 | 886-2-2312-3456 ext 67307 | kaojh@ntu.edu.tw | No.1, Chang Teh Street,台北,台湾 | 10002 | National Taiwan University Hospital |
各参加机构信息
| 机构名称 | （主要）研究者 | 国家 | 地区 | 城市 |
|---|---|---|---|---|
| 北京大学人民医院 | 魏来 | 中国 | 北京 | 北京 |
| National Taiwan University Hospital | Jia-Horng Kao | 中国 | 台湾 | 台北 |
| 首都医科大学附属北京佑安医院 | 段钟平 | 中国 | 北京 | 北京 |
| 首都医科大学附属北京地坛医院 | 成军 | 中国 | 北京 | 北京 |
| 北京大学第一医院 | 王贵强 | 中国 | 北京 | 北京 |
| 兰州大学第一医院 | 袁宏 | 中国 | 甘肃 | 兰州 |
| 新疆医科大学第一附属医院 | 张跃新 | 中国 | 新疆 | 乌鲁木齐 |
| 中国人民解放军302医院 | 李跃旗 | 中国 | 北京 | 北京 |
| 首都医科大学附属北京友谊医院 | 贾继东 | 中国 | 北京 | 北京 |
| 沈阳市第六人民医院 | 张明香 | 中国 | 辽宁 | 沈阳 |
| 上海交通大学医学院附属瑞金医院 | 谢青 | 中国 | 上海 | 上海 |
| 吉林大学第一医院 | 牛俊奇 | 中国 | 吉林 | 长春 |
| 中国人民解放军第四军医大学第二附属医院 | 贾战生 | 中国 | 陕西 | 西安 |
| 西安交通大学第一附属医院 | 蔺淑梅 | 中国 | 陕西 | 西安 |
| 中国人民解放军第四军医大学第一附属医院 | 周新民 | 中国 | 陕西 | 西安 |
| 福州市传染病医院 | 林明华 | 中国 | 福建 | 福州 |
| 南京市第二医院 | 赵伟 | 中国 | 江苏 | 南京 |
| 中国人民解放军第八一医院 | 汪茂荣 | 中国 | 江苏 | 南京 |
| 中山大学附属第三医院 | 高志良 | 中国 | 广东 | 广州 |
| 南方医科大学南方医院 | 侯金林 | 中国 | 广东 | 广州 |
| 广州市第八人民医院 | 许敏 | 中国 | 广东 | 广州 |
| 天津市第二人民医院 | 陆伟 | 中国 | 天津 | 天津 |
| 四川大学华西医院 | 唐红 | 中国 | 四川 | 成都 |
| China Medical University Hospital | Cheng-Yuan Peng | 中国 | 台湾 | 台中 |
| Kaohsiung Medical University Hospital | Wan-Long Chuang | 中国 | 台湾 | 高雄 |
| National Cheng Kung University Hospital | Ting-Tsung Chang | 中国 | 台湾 | 台南 |
| Taipei Veterans General Hospital | Chi-Jen Chu | 中国 | 台湾 | 台北 |
| Asan Medical Center | Young-Suk Lim | 韩国 | Seoul | Seoul |
| Pusan National University Hospital | Jeong Heo | 韩国 | Pusan | Pusan |
| Severance Hospital, Yonsei University Health System | Kwang-Hyub Han | 韩国 | Seoul | Seoul |
| Samsung Medical Center | Seung Woon Paik | 韩国 | Seoul | Seoul |
| Seoul National University Hospital | YoonJun Kim | 韩国 | Seoul | Seoul |
| Seoul St. Mary's Hospital | Si Hyun Bae | 韩国 | Seoul | Seoul |
伦理委员会信息
| 名称 | 审查结论 | 审查日期 |
|---|---|---|
| 中国人民解放军第四军医大学唐都医院医学伦理委员会 | 同意 | 2015-06-30 |
| 吉林大学第一医院伦理委员会 | 同意 | 2015-07-23 |
| 沈阳市第六人民医院伦理委员会 | 同意 | 2015-07-23 |
| 中国人民解放军第八一医院医学伦理委员会 | 同意 | 2015-07-27 |
| 首都医科大学附属北京地坛医院伦理委员会 | 同意 | 2015-07-28 |
| 中国人民解放军第三O二医院医学伦理委员会 | 同意 | 2015-07-29 |
| 南方医科大学南方医院医学伦理委员会 | 同意 | 2015-07-30 |
| 中国人民解放军第四军医大学第一附属医院药物临床试验伦理委员会 | 同意 | 2015-07-30 |
| 广州市第八人民医院医学伦理委员会 | 同意 | 2015-08-05 |
| 北京大学人民医院医学伦理委员会 | 同意 | 2015-08-07 |
| 西安交通大学医学院第一附属医院医学伦理委员会 | 同意 | 2015-08-07 |
| 新疆医科大学第一附属医院医学伦理委员会 | 同意 | 2015-08-10 |
| 首都医科大学附属北京佑安医院伦理委员会 | 同意 | 2015-08-12 |
| 首都医科大学附属北京友谊医院药物临床试验伦理委员会 | 同意 | 2015-08-18 |
| 南京市第二医院伦理委员会 | 同意 | 2015-08-18 |
| 上海交通大学医学院附属瑞金医院药物临床试验伦理委员会 | 同意 | 2015-08-25 |
| 兰州大学第一医院医学伦理委员会 | 同意 | 2015-08-27 |
| 北京大学第一医院国家药物临床试验伦理委员会 | 同意 | 2015-09-09 |
| 中山大学附属第三医院医学临床试验伦理委员会 | 同意 | 2015-09-21 |
| 四川大学华西医院临床试验与生物医学伦理专委会 | 同意 | 2015-09-24 |
| 福州市传染病医院医学伦理委员会 | 同意 |
试验状态信息
试验状态
已完成
目标入组人数
国内: 60 人；
国际: 100 人；
已入组例数
国内: 登记人暂未填写该信息；
国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总例数
国内: 63 人 ；
国际: 104 人；
第一例受试者签署知情同意书日期
国内：登记人暂未填写该信息；
国际：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期
国内：2015-09-06；
国际：2015-07-20；
试验终止日期
国内：2017-03-16；
国际：2017-03-16；
临床试验结果摘要
| 版本号 | 版本日期 |
|---|
