登记号
CTR20200561
相关登记号
曾用名
药物类型
生物制品
临床申请受理号
企业选择不公示
适应症
复发性或难治性侵袭性B-细胞非霍奇金淋巴瘤
试验通俗题目
Tisagenlecleucel治疗侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤成年患者的试验
试验专业题目
Tisagenlecleucel 对比标准疗法治疗复发或难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤成年患者的随机，开放性，Ⅲ期试验（BELINDA）
试验方案编号
CCTL019H2301
方案最近版本号
03
版本日期
2021-01-08
方案是否为联合用药
企业选择不公示
申请人信息
申请人名称
联系人姓名
诺华肿瘤医学热线
联系人座机
400-8180600
联系人手机号
联系人Email
china.obumi@novartis.com
联系人邮政地址
北京市-北京市-北京市朝阳区针织路23号中国人寿金融中心5层
联系人邮编
100026
临床试验信息
试验分类
安全性和有效性
试验分期
III期
试验目的
这项Ⅲ期研究将以当前的SOC（标准的二线挽救化疗，包括合适的患者进行自体HSCT）为参照，在基于利妥昔单抗和蒽环类药物治疗的前线治疗失败后，在预后较差的侵袭性B细胞NHL患者中比较Tisagenlecleucel治疗策略的有效性和安全性。
随机化
随机化
盲法
开放
试验范围
国际多中心试验
设计类型
交叉设计
年龄
18岁(最小年龄)至
无岁(最大年龄)
性别
男+女
健康受试者
无
入选标准
- 参与研究之前必须获得带有签字的知情同意书。
- 在知情同意书（ICF）签字时患者年龄必须≥18岁。
- 经前线治疗后复发/进展或PR并获得组织学确认（根据当地组织病理学评估）的侵袭性B细胞NHL。对于复发/进展患者，如果复发/进展后的活组织检查不可得或获得新的活检组织在临床上不可行，可提交初次诊断时的存档的肿瘤活检。对于接受至少6个周期一线治疗后仍为PR的患者，必须提交新的活检。侵袭性B-NHL包括：DLBCL，NOS；FL 3B级；原发纵隔大B细胞淋巴瘤；富于T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤；慢性炎症相关的DLBCL；血管内大B细胞淋巴瘤；ALK+大B细胞淋巴瘤；不能分类的B细胞淋巴瘤，（特征介于DLBCL和典型的HL中间）；高级别B细胞淋巴瘤，伴MYC和BCL2和/或BCL6重排；高级别B细胞淋巴瘤，NOS；HHV8+DLBCL，NOS；滤泡性淋巴瘤转化的DLBCL；边缘区淋巴瘤转化的DLBCL；DLBCL，腿型
- 距离最后一剂一线免疫化疗（包括抗CD20抗体和蒽环类药物在内）365天内复发或进展，或难治（未达到CR）。
- 根据当地研究者评估患者符合自体HSCT条件。
- 疾病在PET扫描显示为活动性（定义为Deauville评分为4或5）且CT扫描显示为可测量病灶：长轴>15 mm的结节病变，不论短轴长短，和/或长轴和短轴均>10 mm的结外病变（在淋巴结或结节肿块之外，但包括肝脏和脾脏）。
- ECOG体能状态为0分或1分。
- 充分的器官功能：血清肌酐≤1.5×ULN，或eGFR≥60 mL/min/1.73 m2； ALT和AST≤5×ULN；总胆红素≤1.5×ULN，Gilbert综合征患者除外（如其总胆红素≤3.0×ULN和直接胆红素≤1.5×ULN可入组研究）；血液学（不考虑输血）：中性粒细胞计数绝对值>1000/mm3；血小板≥50,000/mm3；血红蛋白>8.0 g/dl；仅适用于无既往的白细胞单采物的患者：淋巴细胞计数绝对值>300/mm3或CD3+T细胞数绝对值>150/mm3；无或轻度呼吸困难（≤1级）；脉搏血氧计测定氧饱和度（室内空气）>90%； 1秒内用力呼气量（FEV1）≥50%或一氧化碳弥散试验≥50%预测值。
- 必须提供非动员细胞的白细胞单采物以供生产。
排除标准
- EB病毒阳性（EBV+）DLBCL，NOS，Richter转化，和Burkitt淋巴瘤，以及CNS原发性DLBCL。
- 既往接受过抗CD19治疗，过继性T细胞治疗，或任何既往基因疗法产品治疗。
- 随机化之前接受过任何针对淋巴瘤的系统性二线抗肿瘤治疗。疾病控制仅允许采用类固醇和局部照射。
- 所研究疾病有活动性CNS受累需除外，除非CNS受累已接受过有效治疗，并且局部治疗在随机化之前>4周。
- 既往异基因HSCT。
- 筛选前近30天之内接受过研究药物（IMP）。注意：研究期间，在Tisagenlecleucel输注后的首次进展前的任何时间不得使用IMP。
- 患有活动性乙型或丙型肝炎。
- HIV阳性患者。
- 通过临床证据、影像学或阳性实验室检查（如，血培养，DNA/RNA PCR等）证实的有临床意义的活动性感染。
- 任何下列心血管状况：筛选前6个月内不稳定型心绞痛，心肌梗塞，冠状动脉旁路移植术或卒中；筛选时经ECHO或MRA或MUGA测定LVEF<45%；筛选时或过去12个月内NYHA功能分级III或IV级；有临床意义的心律失常，完全性左束支传导阻滞，高度房室传导阻滞和3度房室传导阻滞，除非采用起搏器植入获得充分控制；筛选时静息QTcF≥450 msec（男）或≥460 msec（女）或不能测定QTcF间期；尖端扭转型室性心动过速风险因素，心力衰竭史，或有临床意义的症状性心动过缓史，或长QT综合征，特发性猝死或先天性长QT综合征家族史；或使用具有“已知为尖端扭转型室性心动过速风险因素”的伴随用药。
- 之前患有或并发恶性肿瘤。已治愈的非黑素瘤皮肤癌、原位癌（如，宫颈、乳腺、膀胱、前列腺）以及完全缓解至少3年、并且没有复发迹象的癌症除外。
- 对Tisagenlecleucel的辅料或研究方案中建议使用的其他药品（如，淋巴细胞清除药，托珠单抗）过敏。
- 活动性神经系统自身免疫或炎症性疾病（如，格林-巴利综合征（GBS），肌萎缩侧索硬化症（ALS））和有临床意义的活动性脑血管疾病（如，脑水肿，后部可逆性脑病综合征（PRES））。
- 妊娠或哺育（哺乳）女性。注意：具有生育可能的女性在白细胞单采前24小时内的血清妊娠检查必须为阴性。
- 有生育可能的女性。除非她们从签署知情同意书（ICF）开始，以及在以下时段内采用高效避孕措施：对于A组的患者以及进行交叉的患者，Tisagenlecleucel输注后至少12个月并且连续2次qPCR检测不出CAR T细胞存在；对于随机到B组（SOC）的患者，持续时间按当地标签以及医生建议。此外，如当地标签要求，患者可能需要增加屏障避孕法。
- 从签署ICF开始，在以下时段内，性交时不使用避孕套的性生活活跃男性：对于A组的患者以及进行交叉的患者，在Tisagenlecleucel输注后至少12个月并且连续2次qPCR检测不到CAR T细胞存在。对于随机到B组（SOC）的患者，持续时间按当地标签以及医生建议。要求所有性生活活跃男性参与者戴避孕套，以防止授精产子并防止通过精液将研究治疗药物传递给其性伴侣。此外，参与者不得捐精。
- 按照研究者的判断和/或临床标准，对任何研究程序有禁忌或有其他医学情况可能使其面临不可接受的风险的患者。
试验分组
试验药
| 名称 | 用法 |
|---|---|
|
中文通用名:CTL019
|
用法用量:通过静脉输注给予单剂0.6-6.0×108的活自体Tisagenlecleucel转导的T细胞。
|
|
中文通用名:CTL019
|
剂型:输注用混悬液
|
对照药
| 名称 | 用法 |
|---|---|
|
中文通用名:利妥昔单抗
|
用法用量:注射液，规格0.5g/50ml；静脉注射，每21天（或15天）一次，每次375 mg/m2；根据患者情况确定用药次数。
|
|
中文通用名:依托泊苷
|
用法用量:注射液，规格0.1g/5ml；静脉注射，每21天用药3天（第1-3天），每天100 mg/m2；根据患者情况确定用药次数。[R-ICE方案]
|
|
中文通用名:异环磷酰胺
|
用法用量:注射用粉针剂，规格1g；静脉注射，每21天一次（第2天），每次5000 mg/m2（连续输注24小时）；根据患者情况确定用药次数。[R-ICE方案]
|
|
中文通用名:卡铂
|
用法用量:注射液，规格150mg/15ml/支；静脉注射，每21天一次（第2天），每次最大剂量800mg（（曲线下面积（AUC）=5）；根据患者情况确定用药次数。[R-ICE方案]
|
|
中文通用名:顺铂
|
用法用量:注射液，规格50mg/50ml；静脉注射，每21天一次（第1天），每次100mg/m2（持续输注24小时）。根据患者情况确定用药次数。[R-DHAP方案]
|
|
中文通用名:顺铂
|
用法用量:注射液，规格50mg/50ml；静脉注射，每21天一次（第1天），每次75mg/m2；根据患者情况确定用药次数。[R-GDP方案]
|
|
中文通用名:阿糖胞苷
|
用法用量:注射用粉针剂，规格0.5g/支；静脉注射，每21天用药1天（第2天），每次2g/m2（持续输注3小时，12小时重复一次）。根据患者情况确定用药次数。[R-DHAP方案]
|
|
中文通用名:地塞米松
|
用法用量:注射液，规格5mg/1ml；静脉注射，每21天用药4天（第1-4天），每天40mg。根据患者情况确定用药次数。[R-DHAP、R-GDP方案]
|
|
中文通用名:吉西他滨
|
用法用量:注射用粉针剂，规格200mg/支；静脉注射，每21天用药2天（第1天、第8天），每天1000mg/m2。根据患者情况确定用药次数。[R-GDP方案]
|
|
中文通用名:吉西他滨
|
用法用量:注射用粉针剂，规格200mg/支；静脉注射，每15天用药1次（第2天），每次1000mg/m2。根据患者情况确定用药次数。[R-GemOx方案]
|
|
中文通用名:奥沙利铂
|
用法用量:注射用粉针剂，规格50mg/支；静脉注射，每15天用药1次（第2天），每次100mg/m2。根据患者情况确定用药次数。[R-GemOx方案]
|
终点指标
主要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| 无事件生存（EFS），定义为随机化日期至在第12周（±1周）评估时或之后，由盲态独立的审核委员会（BIRC）根据Lugano标准评估的首次有记录的疾病进展或疾病稳定日期或任何时间死亡之间的时间。 | 筛选，随机后第6周，第1年每3个月一次，第2年每6个月一次，随后至第5年每年一次 | 有效性指标 |
次要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| 当地研究者评估的EFS。 | 筛选，随机后第6周，第1年每3个月一次，第2年每6个月一次，随后至第5年每年一次。 | 有效性指标 |
| 总生存期（OS） | 计划对OS最多进行2次分析：i）在EFS主要分析时进行一次中期分析（在EFS显著的前提下）和ii）在首名患者随机化后大约5年进行最终分析，如在主要分析时OS不显著。 | 有效性指标 |
| 总缓解率（ORR） | 筛选，随机后第6周，第1年每3个月一次，第2年每6个月一次，随后至第5年每年一次。 | 有效性指标 |
| 缓解持续时间（DOR） | 筛选，随机后第6周，第1年每3个月一次，第2年每6个月一次，随后至第5年每年一次。 | 有效性指标 |
| 严重和非严重不良事件的类型，频率和严重程度以及实验室异常和因不良事件而终止。 | 持续至末次治疗给药后8周或开始新的抗肿瘤治疗之前（以先发生者为准）。 | 安全性指标 |
| 患者报告的结局（PRO）。 | 随机后第1天，第6周，第1年每3个月1次，第2年每6个月1次，随后至第5年每年1次。第60个月前发生经BIRC确认的PD/SD的患者应在治疗结束访视，PD/SD后4周、12周、6个月时填写。 | 有效性指标 |
| 总结外周血和骨髓（以及其他组织，如有）中qPCR检出的Tisagenlecleucel转基因浓度，以及按照时间点和临床疗效状态总结的外周血样本中的细胞动力学参数。 | 随机化第1天、第12周、第4、6、9、12、18、24、36、48、60月，输注后第3、6、10、13、21、28天。 | 有效性指标+安全性指标 |
| 既有和治疗诱导的Tisagenlecleucel免疫原性（细胞和体液）的总结。 | 随机化第1天、第4、6、12、18、24、60个月，输注前1天，输注后13天、28天，复发后第12个月。 | 有效性指标+安全性指标 |
| VSV-qPCR评估的RCL。 | 随机化第1天，第12周，第6、9、12、18、24、36、48、60个月，输注前（淋巴细胞清除化疗期间）。 | 安全性指标 |
| 至缓解时间（TTR） | 筛选，随机后第6周，第1年每3个月一次，第2年每6个月一次，随后至第5年每年一次。 | 有效性指标 |
数据安全监察委员会（DMC）
有
为受试者购买试验伤害保险
有
研究者信息
| 姓名 | 学位 | 职称 | 电话 | 邮政地址 | 邮编 | 单位名称 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 朱军 | 医学博士 | 主任医师 | 13910333346 | zhu-jun2017@outlook.com | 北京市-北京市-北京市海淀区阜成路52号 | 100142 | 北京肿瘤医院 |
各参加机构信息
| 机构名称 | （主要）研究者 | 国家 | 地区 | 城市 |
|---|---|---|---|---|
| 北京肿瘤医院 | 朱军 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 北京肿瘤医院 | 宋玉琴 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 北京大学第三医院 | 景红梅 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 浙江大学医学院附属第二医院 | 钱文斌 | 中国 | 浙江省 | 杭州市 |
| 四川大学华西医院 | 牛挺 | 中国 | 四川省 | 成都市 |
| 天津市肿瘤医院 | 李兰芳 | 中国 | 天津市 | 天津市 |
| 南方医科大学珠江医院 | 李玉华 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 浙江省肿瘤医院 | 杨海燕 | 中国 | 浙江省 | 杭州市 |
| 上海市同济医院 | 李萍 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 浙江大学医学院附属第一医院 | 黄河 | 中国 | 浙江省 | 杭州市 |
| 安徽医科大学第一附属医院 | 夏瑞祥 | 中国 | 安徽省 | 合肥市 |
| 徐州医科大学附属医院 | 桑威 | 中国 | 江苏省 | 徐州市 |
| Universitaetsklinik fuer Innere Medizin I | Werner Rabitsch | 奥地利 | Vienna | Vienna |
| LKH Salzburg / Univ.Klinikum der Paracelsus MPU | Richard Greil | 奥地利 | Salzburg | Salzburg |
| Hopital Saint Louis | Catherine Thieblemont | 法国 | Paris | Paris |
| Centre Hospitalier Lyon Sud | Emmanuel Bachy | 法国 | Pierre-Benite Cedex | Pierre-Benite Cedex |
| CHU Lille Hopital Claude Hurriez | Franck Morschhauser | 法国 | Lille Cedex | Lille Cedex |
| CHRU Nantes | Thomas Gastinne | 法国 | Nantes Cedex 1 | Nantes Cedex 1 |
| CHRU de Montpellier Hopital Saint Eloi | Guillaume Cartron | 法国 | Montpellier cedex 5 | Montpellier cedex 5 |
| IUCT Oncopole CHU | Loic Ysebaert | 法国 | Toulouse Cedex 9 | Toulouse Cedex 9 |
| Universitaetsklinikum Koeln | Peter Borchmann | 德国 | Koeln | Koeln |
| Universitaetsklinikum Muenchen LMU | Martin Dreyling | 德国 | Muenchen | Muenchen |
| Universitaetsklinikum Ulm | Andreas Viardot | 德国 | Ulm | Ulm |
| Universitaetsmedizin Charite | Martin Janz | 德国 | Berlin | Berlin |
| Universitaetsklinikum Hamburg Eppendorf | Francis Ayuketang Ayuk | 德国 | Hamburg | Hamburg |
| Universitaetsklinikum Regensburg | Simone Thomas | 德国 | Regensburg | Regensburg |
| Universitaetsklinikum Leipzig AoR | Vladan Vucinic | 德国 | Leipzig | Leipzig |
| Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori | Paolo Corradini | 意大利 | MI | Milano |
| Fondaz Policl Univ A Gemelli | Simona Sica | 意大利 | RM | Roma |
| IRCCS Istituto Clinico Humanitas | Armando Santoro | 意大利 | MI | Rozzano |
| UniversitatsSpital Zurich | Nathan Wolfensberger | 瑞士 | Switzerland | Zurich |
| Amsterdam UMC | M.J. Kersten | 荷兰 | NA | Amsterdam |
| Universitair Medisch Centrum Utrecht, Dept Medical Oncology | M.C. Minnema | 荷兰 | Netherlands | Utrecht |
| University College Hospital | Kirit Ardeshna | 英国 | NA | London |
| University Hospitals Birmingham NHS Foundation Trust | Sridhar Chaganti | 英国 | NA | Birmingham |
| Oslo Universitetssykehus Radiumhospitalet | Harald Holte | 挪威 | NA | Oslo |
| Gasthuisberg University Hospital | Peter Vandenberghe | 比利时 | NA | Leuven |
| Hospital Durans I Reynals ICO | Ana Maria Sureda Balari | 西班牙 | Catalunya | Hospitalet de LLobregat |
| Hospital 12 de Octubre | Joaquin Martinez Lopez | 西班牙 | Madrid | Madrid |
| Hospital Vall D Hebron | Pere Barba Sunol | 西班牙 | Catalunya | Barcelona |
| Hospital Gregorio Maranon | Mi Kwon | 西班牙 | Madrid | Madrid |
| Hospital Universitario de Salamanca | Alejandro Garcia Sancho | 西班牙 | Castilla y Leon | Salamanca |
| Peter MacCallum Cancer Centre Parkville | Michael Dickinson | 澳大利亚 | VIC | Melbourne |
| St Vincents Hospital | Nada Hamad | 澳大利亚 | NSW | Darlinghurst |
| Fiona Stanley Hospital | Duncan Purtill | 澳大利亚 | WA | Murdoch |
| Hong Kong University Queen Mary Hospital | Yok-Lam Kwong | 中国香港 | 香港 | 香港 |
| Singapore General Hospital | William Ying Khee Hwang | 新加坡 | Singapore | Singapore |
| National University Hospital | Hian Chan | 新加坡 | Singapore | Singapore |
| National Taiwan University Hospital | Ming Yao | 中国台湾 | NA | Taipei |
| Hospital Israelita Albert Einstein | Nelson Hamerschlak | 巴西 | Sao Paulo | Sao Paulo |
| Hospital Sao Rafael Monte Tabor | Marco Aurelio Salvino Araujo | 巴西 | BA | Salvador |
| Baylor Scott and White Research Institute | Houston Holmes | 美国 | TX | Dallas |
| Emory University School of Medicine/Winship Cancer Institute | Jonathon Cohen | 美国 | GA | Atlanta |
| Wayne State University - Karmanos Cancer Institute | Abinav Deol | 美国 | MI | Detroit |
| University of Texas MD Anderson Cancer Center | Jason Westin | 美国 | TX | Houston |
| Moores UC San Diego Cancer Center | Carolyn Mulroney | 美国 | CA | La Jolla |
| Sarah Cannon Research Institute | Ian Flinn | 美国 | TN | Nashville |
| University of California Los Angeles | Monica Mead | 美国 | CA | Los Angeles |
| Oregon Health Sciences Univ | Richard Maziarz | 美国 | OR | Portland |
| University of Chicago Medical Center Hematology and Oncology | Michael Bishop | 美国 | IL | Chicago |
| University of Kansas Cancer Center | Joseph McGuirk | 美国 | KS | Fairway |
| The Ohio State University | David Bond | 美国 | OH | Columbus |
| University of Pennsylvania, Abramson Cancer Center | Stephen Schuster | 美国 | PA | Philadelphia |
| University of Wisconsin Carbone Cancer Center | Vaishalee Kenkre | 美国 | WI | Madison |
| UCSF Medical Center | Charalambos Andreadis | 美国 | CA | San Francisco |
| Sarah Cannon Research Institute | Peter McSweeney | 美国 | CO | Denver |
| University of Nebraska Medical Center | Julie Vose | 美国 | NE | Omaha |
| Mayo Clinic Jacksonville | Mohamed Kharfan Dabaja | 美国 | FL | Jacksonville |
| MUSC Hollings Cancer Center | Brian Hess | 美国 | SC | Charleston |
| Methodist Hospital | Paul Shaughnessy | 美国 | TX | San Antonio |
| Jewish Hospital | James Essell | 美国 | OH | Cincinnati |
| Hackensack University Medical Center | Lori Leslie | 美国 | NJ | Hackensack |
| St Davids South Austin Medical Ctr | Aravind Ramakrishnan | 美国 | TX | Austin |
| Hokkaido University Hospital | Takanori Teshima | 日本 | Hokkaido | Sapporo city |
| Tohoku University Hospital | Hideo Harigae | 日本 | Miyagi | Sendai city |
| Kyushu University Hospital | Koji Kato | 日本 | Fukuoka | Fukuoka city |
伦理委员会信息
| 名称 | 审查结论 | 审查日期 |
|---|---|---|
| 北京肿瘤医院医学伦理委员会 | 同意 | 2020-01-16 |
| 北京肿瘤医院医学伦理委员会 | 同意 | 2020-06-19 |
| 北京肿瘤医院医学伦理委员会 | 同意 | 2021-04-06 |
| 北京肿瘤医院医学伦理委员会 | 同意 | 2023-02-08 |
试验状态信息
试验状态
进行中-招募完成
目标入组人数
国内: 36 ；
国际: 318 ；
已入组例数
国内: 12 ；
国际: 322 ；
实际入组总例数
国内: 登记人暂未填写该信息；
国际: 登记人暂未填写该信息；
第一例受试者签署知情同意书日期
国内：2020-09-27；
国际：2019-05-07；
第一例受试者入组日期
国内：2020-10-13；
国际：2019-05-31；
试验终止日期
国内：登记人暂未填写该信息；
国际：登记人暂未填写该信息；
临床试验结果摘要
| 版本号 | 版本日期 |
|---|
