登记号
CTR20233006
相关登记号
曾用名
药物类型
化学药物
临床申请受理号
企业选择不公示
适应症
Nacubactam与头孢吡肟或氨曲南联合给药，针对治疗方案有限的成人需氧革兰氏阴性菌感染
试验通俗题目
头孢吡肟/Nacubactam或氨曲南/Nacubactam与亚胺培南/西司他丁相比在治疗成人复杂性尿路感染或急性单纯性肾盂肾炎中的III期研究
试验专业题目
一项评价头孢吡肟/Nacubactam或氨曲南/Nacubactam与亚胺培南/西司他丁相比在治疗成人复杂性尿路感染或急性单纯性肾盂肾炎中的有效性和安全性的III期、多中心、随机、双盲研究
试验方案编号
OP0595-5
方案最近版本号
4.0
版本日期
2022-09-27
方案是否为联合用药
是
申请人信息
申请人名称
联系人姓名
张诗悦
联系人座机
021-33987000
联系人手机号
联系人Email
zhangshiyue@fosunpharma.com
联系人邮政地址
上海市-上海市-徐汇区宜山路1289号
联系人邮编
200233
临床试验信息
试验分类
安全性和有效性
试验分期
III期
试验目的
主要目的：在cUTI或AP患者中与亚胺培南/西司他丁相比，评价静脉输注头孢吡肟/Nacubactam的有效性和安全性以及氨曲南/Nacubactam的安全性。
次要目的：
评价氨曲南/Nacubactam静脉输注给药治疗cUTI或AP的有效性；
评价头孢吡肟/Nacubactam和氨曲南/Nacubactam静脉输注给药治疗cUTI或AP继发性菌血症的有效性；
评价头孢吡肟/Nacubactam和氨曲南/Nacubactam静脉输注给药在cUTI或AP患者中的药代动力学（PK）；
按病原体类型、耐药类型和抗菌药物敏感性评价头孢吡肟/Nacubactam和氨曲南/Nacubactam静脉输注给药的临床和微生物学反应。
随机化
随机化
盲法
双盲
试验范围
国际多中心试验
设计类型
平行分组
年龄
18岁(最小年龄)至
无上限
(最大年龄)
性别
男+女
健康受试者
无
入选标准
- 获得知情同意时年满18周岁（或法定同意年龄，以年龄较大者为准）且在整个治疗期间可以住院的男性或女性患者；
- 体重≤140kg;
- 研究者认为需要接受至少5天的静脉输注抗生素治疗的cUTI或AP患者；
- 符合cUTI或AP诊断定义； 注：如果患者符合cUTI标准，并伴有腰肋疼痛或肋脊角压痛，患者将随机分配至cUTI组，而不是AP组。
- 患者在随机分组和研究药物首次给药前48小时内采集的基线尿培养样本呈阳性； 注：在符合所有其他入选标准的情况下，患者可以在研究者获知基线期尿培养结果前入组并开始研究药物静脉给药治疗；如果获知结果，则要求随机分组前48小时内采集的筛选/基线期尿培养有≥10^5CFU/mL对美罗培南和亚胺培南敏感的革兰氏阴性尿路病原体且该培养未受到污染。如果患者尿培养中有3种及以上≥10^5CFU/mL的细菌微生物，则认为尿细菌培养物受到污染。如果尿培养和同时进行的血培养中物某种微生物均≥10^5 CFU/mL，则认为该微生物不是污染物； 注：亚胺培南和美罗培南敏感病原体是指亚胺培南和美罗培南的最低抑菌浓度（MIC）<2μg/mL或亚胺培南和美罗培南纸片扩散抑菌圈直径≥22mm的革兰氏阴性菌。如果当地实验室没有MIC或纸片扩散数据，或者在MIC或纸片扩散结果出来之前，各研究中心可以使用本机构的其他药敏试验和标准作为亚胺培南和美罗培南敏感病原体的初始证据进行入组。在任何情况下，最终研究分析都将使用中心实验室的病原体鉴定和药敏试验来确定亚胺培南和美罗培南敏感病原体。
- 不再有生育能力的女性患者必须符合以下任一标准： a.年龄≥50岁且闭经≥12个月的绝经后女性； b.年龄<50周岁、闭经≥12个月且促卵泡激素（FSH）水平在绝经后范围内的绝经后女性。如果随机分组时未获得FSH水平，则患者的尿妊娠试验和/或血清妊娠试验结果必须为阴性，并同意在获得FSH结果前采取避孕措施； c.永久绝育，包括行子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术；
- 有生育能力的女性患者在筛选时的尿妊娠试验和/或血清妊娠试验（血清β-人绒毛膜促性腺激素）结果必须为阴性；
- 男性患者及其有生育能力的伴侣、经输卵管结扎绝育的伴侣或接受激素替代疗法（HRT）的伴侣、接受HRT的女性患者、经输卵管结扎绝育的女性患者和有生育能力的女性患者须同意使用规定的避孕方法（根据当地指南和法规适用）； 注：不再有生育能力的女性患者（即确认为上文定义的永久绝育或绝经后女性）和仅有同性关系的患者无需采取避孕措施。 a. 男性患者及其有生育能力的伴侣、经输卵管结扎绝育的伴侣或接受HRT的伴侣、接受HRT的女性患者、经输卵管结扎绝育的女性患者和有生育能力的女性患者必须从签署知情同意书之日起至末次给药后12周期间联合使用避孕套（男用或女用）与杀精凝胶、避孕泡沫、避孕膏、避孕膜或避孕栓； b. 男性患者及其有生育能力的伴侣和有生育能力的女性患者还必须从签署知情同意书之日起至末次给药后12周期间采取其他额外的避孕方法。其他额外的避孕方法包括： i. 避孕隔膜/宫颈帽与杀精凝胶、避孕泡沫、避孕膏、避孕膜或避孕栓配合使用； ii.男性绝育（对于女性患者，输精管切除的男性伴侣应是其唯一伴侣）； iii.宫内节育器； iv.或使用口服、注射或植入激素等避孕方法；
- 女性患者必须同意从签署知情同意书之日起至末次给药后12周期间不捐献卵子或取回自用，男性患者必须同意从签署知情同意书之日起至末次给药后12周期间不冷冻或捐献精子；
- 愿意在研究期间遵守所有研究活动和程序，包括在住院期间和出院后；
- 能够在研究相关程序开始前提供已签署的书面知情同意书。如果患者因其身体状况原因无法提供知情同意书，则根据当地法律和机构标准操作规程中的规定，由患者的合法授权代表和独立医生或独立医生委员会出具书面知情同意书。
排除标准
- 从符合研究要求的尿培养物中分离出已知的亚胺培南和/或美罗培南耐药革兰氏阴性尿路病原体（≥10^5CFU/mL）； 注：如果随机分组后药敏试验显示对亚胺培南和/或美罗培南耐药，则可由研究者决定患者是否继续接受研究药物治疗。
- 已知或疑似患有单一或并发的不动杆菌感染或研究药物未充分覆盖的其他微生物感染（如并发病毒感染、分枝杆菌感染或真菌感染），且需要使用其他抗感染药物进行治疗； 注：感染符合研究要求病原体的患者同时感染革兰氏阳性菌，可由研究者决定在研究药物给药的同时开放性给予窄谱糖肽类（如万古霉素）、恶唑烷酮类（如利奈唑胺）或达托霉素。
- 从符合研究要求的尿培养物中仅分离出一种主要的革兰氏阳性尿路病原体（≥10^5CFU/mL）；
- 在符合研究要求的尿培养物中检测出3种及以上≥10^5CFU/mL的细菌微生物； 注：如果尿培养和血培养物中生长的某种革兰氏阴性微生物均≥10^5CFU/mL，则认为该微生物不是污染物。
- 在研究治疗期间和EOT之前，任意部位尿路出现完全阻塞，且预计无法通过药物或手术治疗得到缓解；
- 既往进行过或计划进行膀胱切除术或永久性尿流改道术（如回肠代膀胱术、经皮输尿管造口术）；
- 有难治性膀胱输尿管反流（4级或5级）；
- 疑似或确诊肾周或肾脓肿或多囊肾病；
- 疑似或确诊前列腺炎、睾丸炎、附睾炎、尿道炎或性传播疾病；
- 存在可能干扰研究药物反应评价的非肾脏感染源；
- 近期有骨盆（盆腔内）或泌尿道意外创伤史；
- 需要用抗生素冲洗膀胱或需要通过导尿管直接给予抗生素；
- 在随机分组前48小时接受过可能有效的全身性抗菌治疗，但以下情况除外：a.接受短效抗菌药物单次给药治疗（在入组患者中，存在此例外情况的患者不得超过15%）；b.既往接受抗生素治疗>48小时，且研究者认为该抗生素治疗无效（即体征和症状恶化）；c.记录患有cUTI或AP，且是由对既往抗生素治疗不敏感的病原体引起的；
- 对碳青霉烯类、头孢菌素类、青霉素类、其他β-内酰胺类抗生素或β-内酰胺酶抑制剂（如他唑巴坦、舒巴坦或克拉维酸）有严重过敏、超敏反应（如速发过敏反应）或其他严重过敏反应史；
- 有癫痫史或已知的癫痫发作病史（不包括儿童热性惊厥史）；
- 预计在随机分组至治疗结束（EOT）期间可能合并使用丙戊酸、双丙戊酸钠或丙磺舒；
- 预计可能在研究期间死亡，或患有快速进展的疾病或终末期疾病；
- 妊娠期或哺乳期女性患者；
- 计划在签署知情同意书之日起至末次给药后12周期间妊娠的女性患者，或其伴侣计划在该期间妊娠的男性患者；
- 当前或预计会出现中性粒细胞减少症（筛选时，当地实验室检查显示多形核中性粒细胞<500个/mm^3）；
- 血小板计数＜50000/μL；
- 接受肾移植并在筛选前48小时内使用抗菌药物预防治疗，且/或在研究期间可能接受抗菌药物预防治疗；
- 在参加本临床研究前90天参加过其他临床研究，或计划在本研究期间参加任何其他临床研究；
- 根据Cockcroft-Gault公式估计的肌酐清除率（CrCl）<30mL/min或>240mL/min，或正在接受血液透析；
- 研究者认为患者有任何其他会损害其安全性或数据质量的疾病（如基础疾病或合并症）；
- 既往接受过Nacubactam单药治疗或与其他产品的联合治疗；
- 有非感染性疾病引起的肉眼血尿；
- 符合海氏定律，丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）>3×ULN且总胆红素>2×ULN； 注：对于AST和/或ALT升高至5×ULN的患者，如果是急性升高，且记录显示与正在治疗的感染性疾病直接相关，则符合参与研究的条件。
- 有严重肝脏疾病或肝功能障碍证据，包括已知的急性病毒性肝炎或肝性脑病；
- 有终末期肝病表现，如腹水或肝性脑病；
- 已知有HIV病史，同时上次检测CD4计数数<200个/mm^3或当前诊断为另一种获得性免疫缺陷综合征定义性疾病；
- 在随机分组前7天接受过尿路手术，或计划在研究期间接受尿路手术（缓解尿路梗阻或放置尿路器械所需的手术除外）；
- 预计在随机分组至随访期间会使用可能影响cUTI/AP结局评价的非研究抗菌药物治疗，包括但不限于对尿路病原体具有潜在活性的抗菌药、抗菌药物预防治疗和抗菌药物膀胱冲洗；
- 除AP外的单纯性尿路感染（UTI）（急性单纯性膀胱炎不符合cUTI疾病定义）；
- 研究者认为患者有任何其他会损害其安全性或数据质量的疾病（如基础疾病、合并症、具有临床意义的实验室检查异常），包括在研究过程中可能损害患者安全性的潜在疾病史（如具有临床意义的QT间期延长史、具有临床意义的先天性综合征等）； 注：经研究者判断，电解质不在正常范围且具有临床意义的患者可能会被排除。
- 预计在治疗期间会使用具有“QT间期延长高风险”的药物（见附录D）； 注：如果患者入组前一直在使用附录D中列出的药物且需要继续使用，并且患者符合所有入选标准，则患者可以入组并在研究期间继续使用该药物。
- 筛选时QTcF>470ms； 注：如果QTcF>470ms，可以在休息后再重复做2次ECG检查，取3个数值的平均值来确定受试者是否符合入组条件。
- 有显著的心动过缓，心率＜50bpm； 注：心率<50bpm的患者可以再重复测量2次心率，以确定是否符合入组条件。
- 诊断为严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染，或在过去14天内曾与实验室确诊的SARS-CoV-2感染患者有密切的身体接触。注：在筛选时对新冠肺炎疑似患者进行SARS-CoV-2检测（建议进行基因检测，但也允许进行其他抗原检测），具体由研究者酌情决定。只有在确认SARS-CoV-2检测结果为阴性后，患者才可以开始接受研究药物治疗。 注：除符合新冠肺炎标准的患者外，符合其他研究条件的患者在SARS-CoV-2检测阳性至少2周后可以重新筛选，仅检测结果为阴性时才能入组研究。
试验分组
试验药
| 名称 | 用法 |
|---|---|
|
中文通用名:注射用Nacubactam
|
剂型:粉针剂
|
|
中文通用名:头孢吡肟
|
剂型:粉针剂
|
|
中文通用名:氨曲南
|
剂型:粉针剂
|
对照药
| 名称 | 用法 |
|---|---|
|
中文通用名:亚胺培南/西司他丁
|
剂型:粉针剂
|
终点指标
主要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| m-MITT人群中TOC时达到复合临床和微生物学成功的患者比例。 | 治愈检验访视（TOC）（EOT 后7 [± 2]天，即第 10-23 天） | 有效性指标 |
次要终点指标
| 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
|---|---|---|
| 临床可评价（CE）人群和微生物学可评价（ME）人群中TOC时达到复合临床和微生物学成功的患者比例； | TOC时 | 有效性指标 |
| m-MITT人群中早期评估（EA）、EOT和FUP时达到复合临床和微生物学成功的患者比例； | EA、EOT和FUP时 | 有效性指标 |
| m-MITT人群中EA、EOT、TOC和FUP时以及ME人群中TOC时达到微生物学清除结局的患者比例； | EA、EOT、TOC和FUP时 | 有效性指标 |
| m-MITT人群中EA、EOT、TOC和FUP时以及CE和ME人群中TOC时达到临床治愈结局的患者比例； | EA、EOT、TOC和FUP时 | 有效性指标 |
| 按病原体类型、耐药类型和抗菌药物敏感性统计，m-MITT人群中EA、EOT、TOC和FUP时以及CE和ME人群中TOC时达到临床治愈结局的患者比例； | EA、EOT、TOC和FUP时 | 有效性指标 |
| 按病原体类型、耐药类型和抗菌药物敏感性统计，m-MITT人群中EA、EOT、TOC和FUP时以及ME人群中TOC时达到微生物学清除结局的患者比例； | EA、EOT、TOC和FUP时 | 有效性指标 |
| m-MITT、CE和ME人群中FUP时达到临床复发和/或生物学复发结局的患者比例； | FUP时 | 有效性指标 |
| m-MITT、CE和ME人群中TOC时达到cUTI或AP复合临床和微生物学成功的患者比例； | TOC时 | 有效性指标 |
| m-MITT、CE和ME人群中TOC时达到cUTI或AP临床治愈结局的患者比例； | TOC时 | 有效性指标 |
| m-MITT和ME人群中TOC时达到cUTI或AP微生物学清除结局的患者比例； | TOC时 | 有效性指标 |
| m-MITT、CE和ME人群中TOC时达到继发性菌血症临床治愈结局的患者比例； | TOC时 | 有效性指标 |
| m-MITT和ME人群中TOC时达到继发性菌血症微生物学清除结局的患者比例； | TOC时 | 有效性指标 |
| m-MITT和ME人群中TOC时无继发性菌血症且达到cUTI或AP临床治愈和微生物学清除结局的患者比例； | TOC时 | 有效性指标 |
| m-MITT和ME人群中TOC时无继发性菌血症的患者比例； | TOC时 | 有效性指标 |
| cUTI的体征和症状； | EA、EOT、TOC和FUP时 | 有效性指标 |
| 临床反应属于治愈、改善、失败、复发或不确定类别的患者比例； | EA、EOT、TOC和FUP时 | 有效性指标 |
| 尿样中cUTI致病病原体的细菌负荷（CFU/mL）； | EA、EOT、TOC和FUP时 | 有效性指标 |
| 微生物学反应属于清除、持续、复发或不确定类别的患者比例； | EA、EOT、TOC和FUP时 | 有效性指标 |
| 安全性参数包括TEAE的发生率、严重程度、与研究药物的相关性和严重性以及安全性实验室检查结果、12导联ECG、生命体征和体格检查较基线的变化。 | 从签署知情同意书到研究药物末次给药后三十（30）天 | 安全性指标 |
数据安全监察委员会（DMC）
有
为受试者购买试验伤害保险
有
研究者信息
| 姓名 | 学位 | 职称 | 电话 | 邮政地址 | 邮编 | 单位名称 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 黄海辉 | 医学博士 | 主任医师 | 13916685836 | huanghaihui@fudan.edu.cn | 上海市-上海市-乌鲁木齐中路12号 | 200040 | 复旦大学附属华山医院 |
各参加机构信息
| 机构名称 | （主要）研究者 | 国家 | 地区 | 城市 |
|---|---|---|---|---|
| 复旦大学附属华山医院 | 黄海辉/袁瑾懿 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 上海交通大学附属瑞金医院 | 徐丹枫 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 上海市同济医院 | 吴登龙 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 上海交通大学医学院附属仁济医院 | 薛蔚 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 北京同仁医院 | 平浩 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 北京友谊医院 | 田野 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 北京医院 | 刘明 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 中山大学孙逸仙纪念医院 | 杨琼琼 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 汕头大学医学院第二附属医院 | 郑俊鸿 | 中国 | 广东省 | 汕头市 |
| 重庆医科大学附属第一医院 | 李用国 | 中国 | 重庆市 | 重庆市 |
| 天津医科大学第二医院 | 杨惠芬 | 中国 | 天津市 | 天津市 |
| 南宁市第一人民医院 | 廖兵 | 中国 | 广西壮族自治区 | 南宁市 |
| 河北医科大学第二医院 | 黎玮 | 中国 | 河北省 | 石家庄市 |
| 郑州大学第一附属医院 | 刘章锁 | 中国 | 河南省 | 郑州市 |
| 吉林省一汽总医院 | 李银辉 | 中国 | 吉林省 | 长春市 |
| 南昌大学第一附属医院 | 傅斌 | 中国 | 江西省 | 南昌市 |
| 南昌大学第二附属医院 | 徐承云 | 中国 | 江西省 | 南昌市 |
| 赣南医学院第一附属医院 | 徐辉 | 中国 | 江西省 | 赣州市 |
| 昆明医科大学第二附属医院 | 刘建和 | 中国 | 云南省 | 昆明市 |
| 浙江省人民医院 | 何翔 | 中国 | 浙江省 | 杭州市 |
| 湖州市中心医院 | 范德墉 | 中国 | 浙江省 | 湖州市 |
| 淮安市第一人民院 | 陈连华 | 中国 | 江苏省 | 淮安市 |
| 蚌埠医学院第一附属医院 | 刘磊 | 中国 | 安徽省 | 蚌埠市 |
| 阜阳市人民医院 | 李小伟 | 中国 | 安徽省 | 阜阳市 |
| 宣城市人民医院 | 陈忠辉 | 中国 | 安徽省 | 宣城市 |
| 内蒙古包钢医院 | 刘致中 | 中国 | 内蒙古自治区 | 包头市 |
| 泉州市第一医院 | 苏智军 | 中国 | 福建省 | 泉州市 |
| 泰安市中心医院 | 吕学爱 | 中国 | 山东省 | 泰安市 |
| Multiprofile Clinic Consilium Medulla LTD | Giorgi Adeishvili | 格鲁吉亚 | Tbilisi | Tbilisi |
| L. Managadze National Centre of Urology | Archil Chkhotua | 格鲁吉亚 | Tbilisi | Tbilisi |
| LTD “MMT Hospital” | Guram Karazanashvili | 格鲁吉亚 | Tbilisi | Tbilisi |
| The First University Clinic of Tbilisi State Medical University | Alexandre Khuskivadze | 格鲁吉亚 | Tbilisi | Tbilisi |
| LTD Gidmedi | David Kochiashvili | 格鲁吉亚 | Tbilisi | Tbilisi |
| JSC EVEX Hospitals | Raul Vardosanidze | 格鲁吉亚 | Kutaisi | Kutaisi |
| West Regional Center of Modern Medical Technologies | Merab Bzikadze | 格鲁吉亚 | Kutaisi | Kutaisi |
伦理委员会信息
| 名称 | 审查结论 | 审查日期 |
|---|---|---|
| 复旦大学附属华山医院伦理委员会 | 同意 | 2023-07-24 |
| 复旦大学附属华山医院伦理委员会 | 同意 | 2023-08-09 |
试验状态信息
试验状态
进行中-尚未招募
目标入组人数
国内: 60 ；
国际: 540 ；
已入组例数
国内: 登记人暂未填写该信息；
国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总例数
国内: 登记人暂未填写该信息；
国际: 登记人暂未填写该信息；
第一例受试者签署知情同意书日期
国内：登记人暂未填写该信息；
国际：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期
国内：登记人暂未填写该信息；
国际：登记人暂未填写该信息；
试验终止日期
国内：登记人暂未填写该信息；
国际：登记人暂未填写该信息；
临床试验结果摘要
| 版本号 | 版本日期 |
|---|
